手足口病與口蹄疫不是一回事。儘管這兩種疾病都是傳染病，臨床都表現為發燒，手、足和口腔長皰疹，但引起疾病的病原體不同。
手足口病是由多種腸道病毒引起的，有柯薩奇病毒A組的16、4、5、9、10型，B組的2、5型，腸道病毒71型等多達20多種。其中柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型最常見。這些腸道病毒只在人間流行，不感染動物。所以，手足口病的傳染源是病人。而口蹄疫是由口蹄疫病毒引起的人和動物都可以得的傳染病。所以，手足口病主要在人員比較密集的大城市中流行，而口蹄疫主要在牧區流行，人只有在當地牲畜口蹄疫發生或流行時，接觸病畜或飲用病畜汙染而未加熱的奶等機會才會被感染。口蹄疫在動物間的傳染性較強，但在人間的傳染性較弱，人感染口蹄疫後也可以傳染其他人，但人間的流行不像手足口病那樣明顯。因此，口蹄疫常常是先有動物中口蹄疫的流行，再有人間的感染。
手足口病主要感染5歲以下的幼兒，年齡越小，越容易感染，成年人很少患病。而口蹄疫多為有機會接觸動物的成年人或年長兒童，如牧民、飼養員或屠宰場工人，嬰幼兒只有在食用了患病動物未經消毒的奶後才會感染。
人患了此病後可獲得永續性的免疫力，感染一次後，很難再感染第二次，除非感染了另一亞型的口蹄疫病毒。但是，可以引起手足口病的腸道病毒的種類很多，不同型的腸道病毒感染後沒有或很少有交叉免疫力，不同的病毒型可在同年流行，不會獲得終生免疫。一年有可能被2～3次感染，而患手足口病。一種腸病毒感染後機體產生的免疫力持續時間較短，孩子也有可能再次患病。