人類是如何失去尾巴的?為什麼這一發現花了 2.5 年才發表

在老鼠身上進行的一系列優雅的實驗揭示了導致人類猿類祖先失去附肢的基因變化。

「我的尾巴在哪兒?」遺傳學家波夏Bo Xia 小時候就問過這個問題,幾年前,當他在紐約市紐約大學(NYU)攻讀博士學位期間,他正在從尾骨損傷中恢復過來。

夏和他的同事們現在有了答案。研究人員發現了人類和其他類人猿共有的基因變化,這些變化可能導致其祖先在大約2500萬年前失去尾巴。

研究人員發現,攜帶類似基因組改變的小鼠尾巴很短或沒有尾巴,但這種見解來之不易。該作品於2月28日出版 1 :在提交給《自然》雜誌並作為預印本釋出近900天後,因為需要額外的工作來開發幾種基因編輯小鼠品系,並證明遺傳變化具有預期的效果。

「尊重作者,」德國基爾大學的人類遺傳學家馬爾特·斯皮爾曼(Malte Spielmann)說,他為《自然》雜誌審閱了這篇論文。「我對他們真的成功了這一事實感到非常興奮。」

沒有尾巴的老鼠

與大多數猴子不同,類人猿(包括人類)及其滅絕的近親沒有尾巴。它們的尾骨或尾骨是構成其他動物尾巴的椎骨的遺蹟。尋找這種性狀的遺傳基礎並不是現在在麻省理工學院和馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學布羅德研究所工作的夏計劃將他的博士學位投入其中。但他在乘坐計程車時受傷的尾骨重新激發了他對尾巴的好奇心。

憑著直覺,夏決定研究一種以其在尾巴發育中的作用而聞名的基因。1927年,烏克蘭科學家納丁·多布羅沃爾斯卡婭-扎瓦茲卡婭(Nadine Dobrovolskaya-Zavadskaya)描述了一種短尾實驗室小鼠品系,她提出,這種小鼠攜帶一種名為T的基因突變,其相當於現在被稱為TBXT。「你會在第一次谷歌搜尋中找到這個基因,」夏說。

對遺傳學家的谷歌版本(由加州大學聖克魯茲分校維護的基因組瀏覽器)的快速搜尋顯示,人類和其他類人猿在TBXT中攜帶DNA插入,而其他有尾巴的靈長類動物,如猴子,則沒有。

基因剪接

在預印本中 2 2021 年 9 月,Xia 和他的同事們在 bioRxiv 上發帖,表明猿的插入可以導致 TBXT 編碼的蛋白質的縮短形式。他們提出,縮短髮生在基因轉錄成信使RNA之後,以及當基因轉錄的多個蛋白質編碼片段拼接在一起時。具有一個小鼠版本TBXT剪裁複製的基因編輯小鼠具有一系列尾巴缺陷。在一些情況下,尾巴縮短或完全缺失;在其他情況下,它是扭結的或超長的。

Spielmann說,這些發現吸引了數十篇新聞報道,但預印本並未表明,當猿類基因插入引入小鼠版本的TBXT時,可能會導致尾巴丟失。「他們沒有做過主要的實驗。

當這篇論文提交給《自然》雜誌時,這些實驗正在進行中,紐約大學的系統生物學家Itai Yanai說,他是這項研究的共同負責人。他們最終表明,當移植到小鼠基因組中時,基因插入並沒有導致蛋白質的縮短版本非常高的水平。由此產生的小鼠具有正常的尾巴。

研究人員還設計了在小鼠版本的TBXT中具有不同插入的小鼠。巧合的是,這導致基因以與人類相同的方式被錯誤剪接。攜帶這種插入的小鼠出生時尾巴很短或完全缺失。

樹上盪鞦韆

柳井正說,額外的實驗增加了研究的嚴謹性,即使總體結論大致相同。「製造所有這些小鼠品系是一項艱鉅的任務,」南卡羅來納州克萊姆森大學的進化遺傳學家Miriam Konkel說。「當我看到這些作者的所作所為時,我真的很同情他們。」

「事實證明,這是一篇更強大的論文,」斯皮爾曼補充道。「他們清楚地表明,這種變化導致了尾巴的損失。但這不是唯一的一個。研究人員分析了140個參與尾巴發育的基因,並確定了數千種類人猿特有的遺傳變化,這些變化也可能在尾巴脫落中發揮作用。

「我真的很高興看到在支援尾巴損失和長度減少的遺傳機制方面所做的工作,」紐約斯托尼布魯克大學的生物人類學家加布裡埃爾·魯索(Gabrielle Russo)說。Xia的團隊表示,失去尾巴可能有助於類人猿直立行走的能力,並減少它們在樹上花費的時間,但Russo並不那麼確定。化石表明,早期的類人猿像樹上的猴子一樣用四條腿移動,而兩足動物在數百萬年後進化而來。

類人猿並不是唯一沒有尾巴的靈長類動物:山魈、一些獼猴和被稱為懶猴的大眼睛夜行動物都沒有尾巴,這表明這種特徵進化了多次。

「在進化發育過程中,可能有多種方式可以失去尾巴。我們的祖先選擇了這種方式,」夏說。

尾巴的喪失是導致人類和「擬人化猿」的進化譜系中發生的最顯著的解剖學變化之一1,2,3,並提議在促進人類兩足行走方面發揮作用4,5,6.然而,促進類人猿尾部脫落進化的遺傳機制仍然未知。在這裡,我們提出了證據,證明在類人猿祖先的基因組中單獨插入 Alu 元件可能有助於尾部丟失進化。我們證明這個 Alu 元件插入到 TBXT 基因的內含子中7,8,9—與以反向基因組方向編碼的相鄰祖先 Alu 元件配對,並導致類人猿特異性選擇性剪接事件。為了研究這種剪接事件的影響,我們生成了多個小鼠模型,這些模型同時表達 Tbxt 的全長和外顯子跳躍亞型,模仿其類人猿直系同源物 TBXT 的表達模式。表達兩種Tbxt亞型的小鼠表現出完全沒有尾巴或縮短的尾巴,這取決於在胚胎尾芽處表達的Tbxt亞型的相對豐度。這些結果支援了外顯子跳躍轉錄本足以誘導尾部丟失表型的觀點。此外,表達外顯子跳躍的Tbxt亞型的小鼠會出現神經管缺陷,這種情況影響人類中大約1000名新生兒中的1名10.因此,尾部損失的進化可能與神經管缺陷的潛在適應性成本有關,神經管缺陷今天繼續影響人類健康。

返回頂端